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Resultados do estudo Fase III- COLUMBUS em pacientes com melanoma com mutação BRAF são apresentados no Congresso Anual da Sociedade para Pesquisa sobre Melanoma

Array BioPharma and Pierre Fabre

10/11/2016 10h05

CASTRES, França, 10 de novembro de 2016 /PRNewswire/ -- Hoje, no Congresso Anual da Sociedade para pesquisa do melanoma, a Pierre Fabre anunciou os primeiros resultados do importante estudo Fase III- COLUMBUS que avaliou a combinação de binimetinibe mais encorafenibe (bini/enco) em pacientes com melanoma com mutação BRAF.  O estudo alcançou seu objetivo primário, pois a combinação de bini/enco melhorou consideravelmente a sobrevida livre de progressão (SLP), comparado com vemurafenib, inibidor de BRAF, em monoterapia. No geral, a combinação de bini/enco foi bem tolerada, e os eventos adversos (EAs) relatados foram consistentes com os resultados de estudos clínicos publicados anteriormente com a combinação bini/enco em pacientes com melanoma com mutação BRAF.

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"Os resultados do estudo COLUMBUS apresentados hoje, que incluem: sobrevida livre de progressão, taxa de resposta, intensidade da dose e segurança da combinação, mostraram resultados sólidos e consistentes  em vários desfechos, reforçando  a combinação de binimetinibe com  encorafenibe como uma opção potencial e atrativa de tratamento para pacientes com melanoma com mutação BRAF", afirmou Keith T. Flaherty, M.D., diretor do Termeer Center for Targeted Therapy, Massachusetts General Hospital, e professor de medicina da Harvard Medical School.

Na análise do objetivo primário, a mediana da SLP para pacientes tratados com a combinação de bini/enco foi de 14,9 meses, comparado com 7,3 meses para pacientes tratados com vemurafenibe em monoterapia; HR= 0,54, (IC 95%  0,41-0,71, p<0,001). A análise dos resultados do estudo foi realizada pelos investigadores e por um comité central independente de maneira cega, previamente definido no estudo, que avaliaram exames de imagem e fotos dos pacientes. O quadro abaixo mostra os resultados da mediana de SLP, por ambas as avaliações.





SLP mediana Comitê independente– 



SLP mediana Investigadores – análise local 

Bini/Enco vs. Vemurafenibe

 

 



Bini/Enco

Vemurafenibe



Bini/Enco

Vemurafenibe



14,9 meses

7,3 meses



14,8 meses

7,3 meses



HR (95% CI):0,54 (0,41-0,71); 

P<0,001 



HR (95% CI): 0,49 (0,37-0,64); 

P<0,001 

A combinação de bini/enco também demonstrou aumento na taxa de resposta (TR= resposta completa mais resposta parcial), bem como mediana de duração de resposta favorável, mediana da intensidade da dose maior, resposta consistente em pacientes com tratamento prévio com imunoterapia e melhor qualidade de vida.



TR Comitê independente

TR Investigadores

Bini/Enco

63% (95% CI:  56-70%)

75% (95% CI:  68-81%)

Vemurafenibe 

40% (95% CI:  33-48%)

49% (95% CI:  42-57%)

  • A mediana da duração da exposição foi de aproximadamente 51 semanas para pacientes que receberam bini/enco, versus 31 semanas e 27 semanas para monoterapia com encorafenibe e vemurafenibe, respectivamente.
  • A intensidade da dose para pacientes tratados com bini/enco foi de 100% (encorafenibe) e 99,6% (binimetinibe).
  • 5% dos pacientes com bini/enco tinham recebido tratamento prévio com inibidores de checkpoint, entre eles tratamento com ipilimumab, anti-PD-1 e/ou anti-PD-L1, e os resultados observados nestes pacientes foram consistentes com o dos pacientes que não receberam imunoterapia prévia. A análise de qualidade de vida (QoL) (questionário de qualidade de vida Core 30 da EORTC e escala de pontuação para a análise funcional de tratamento do câncer para melanoma) foi consistente nas duas escalas e mostrou uma vantagem em termos de manutenção da qualidade de vida de pacientes que recebem bini/enco, comparados com pacientes tratados com encorafenibe ou vemurafenibe apenas.

No geral, a combinação de bini/enco foi bem tolerada e os eventos adversos (EAs) relatados foram consistentes com os resultados dos estudos clínicos anteriores sobre a combinação de bini/enco em pacientes com melanoma com mutação BRAF.

  • Os EAs grau 3/4, que ocorreram em mais de 5% dos pacientes que receberam bini/enco incluíram: elevação sérica de gama GT, elevação sérica de creatina quinase (CK) e hipertensão. A incidência de EAs de interesse especial (toxicidades normalmente associadas a tratamentos com inibidores de MEK e BRAF disponíveis comercialmente) para pacientes que recebem bini/enco incluem (% de pacientes): erupção cutânea (23%), febre (18%), descolamento epitelial de retina (13%) e fotossensibilidade (5%).

Frédéric Duchesne, diretor geral da divisão farmacêutica da Pierre Fabre, afirmou: "Estamos muito felizes com os resultados promissores e ansiosos com o fato de que, caso seja aprovada, a combinação de encorafenibe mais binimetinibe poderá oferecer uma nova opção de tratamento para pacientes que sofrem com essa doença devastadora".

Sobre o estudo Fase III - COLUMBUS  

O estudo COLUMBUS, (NCT01909453), é um estudo de Fase 3, internacional, randomizado, aberto de duas etapas, que avalia a eficácia e segurança da combinação de binimetinibe mais encorafenibe comparado com monoterapia com vemurafenibe e encorafenibe em 921 pacientes com melanoma localmente avançado, inoperável ou metastático com mutação BRAF V600. O tratamento prévio com imunoterapia foi permitido. Mais de 200 centros de pesquisa na América do Norte, Europa, América do Sul, África, Ásia e Austrália participaram do estudo. Os pacientes foram distribuídos de maneira aleatória em duas etapas:

  • Na Etapa 1, 577 pacientes foram randomizados em 1:1:1 para receber bini/enco 45 mg de binimetinibe mais 450 mg de encorafenibe, 300 mg de encorafenibe monoterapia ou 960 mg de vemurafenibe em monoterpaia. O objetivo primário do estudo COLUMBUS foi comparar a SLP da combinação de bini/enco versus vemurafenibe . A SLP foi determinada com base na análise do tumor (critério RECIST versão 1.1) por uma análise central independente cega. Os objetivos secundários incluíram a comparação da SLP com monoterapia com encorafenibe em relação à terapia com bini/enco e uma comparação da sobrevida global (SG) com bini/enco e com vemurafenibe em monoterapia.
  • Na Etapa 2, 344 pacientes foram randomizados em 3:1 para receber 45 mg de binimetinibe mais 300 mg de encorafenibe ou 300 mg de encorafenibe  em monoterapia. A Etapa 2 foi desenvolvida para fornecer dados adicionais da contribuição de binimetinibe  na combinação de bini/enco. Embora a análise estatística da Etapa 2 só seja planejada caso ambas as comparações da SLP entre bini/enco versus vemurafenibe e bini/enco versus encorafenibe alcancem significância estatística na Etapa1, os dados da Etapa 2 estão previstos para meados de 2017 e serão fornecidos às autoridades de saúde mundiais como parte de propostas regulamentares planejadas em 2017.

Binimetinibe e encorafenibe são medicamentos experimentais e, no momento, não estão aprovados em nenhum país.

Sobre Binimetinibe e Encorafenibe

MEK e BRAF são importantes proteínoquinases na via de sinalização MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK). Uma pesquisa mostrou que essa via regula várias atividades celulares importantes, como proliferação, diferenciação, sobrevida e angiogênese. Ficou comprovado que a ativação inadequada de proteínas nessa via ocorre em vários tipos de cânceres, como melanoma, câncer colorretal e na tireoide. Binimetinibe é um inibidor de MEK e encorafenibe é um inibidor de BRAF; ambos têm como alvo as principais enzimas dessa via.

Binimetinibe e encorafenibe estão sendo estudados em estudos clínicos em pacientes com câncer em estágio avançado, inclusive o recém-iniciado estudo Fase III BEACON em cancer colorretal, que avaliará a eficácia e segurança da combinação de encorafenibe e cetuximabe com ou sem binimetinibe em pacientes com cancer colorretal com mutação BRAF V600E.  Em setembro de 2016, o FDA aceitou a submissão de novo medicamento (NDA) da Array BioPharma para binimetinibe para melanoma com mutação NRAS com data de ação estabelecida de acordo com o Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) de 30 de junho de 2017. Além disso, a solicitação de autorização para comercialização (MAA) de binimetinibe enviada pela Pierre Fabre foi validada e passa por um processo de análise pelo Comitê de Produtos Medicinais para Uso Humano (CHMP). Esse arquivo também foi enviado para a SwissMedic no dia 31 de outubro de 2016.

A Array BioPharma detém o direito exclusivo sobre binimetinibe e encorafenibe nos EUA, Japão, Canadá, Coreia e Israel. A Pierre Fabre terá o direito exclusivo de comercialização de ambos os produtos em todos os outros países, inclusive em países da Europa, Ásia e América Latina.

Para obter mais informações sobre a Array, acesse  http://www.arraybiopharma.com/ .

Para obter mais informações sobre a Pierre Fabre, acesse  http://www.pierre-fabre.com  

FONTE Array BioPharma and Pierre Fabre